• Количката е празна

Връзката между диабет и дефицит на витамин B12

2019-03-20

В тази публикация, ще докажем с помощта на авторитетни научни изследвания. че: 

1. Както дефицитът на витамин B12, така и диабетът могат да доведат до невропатия. Разликата е, че ако увреждането на нервите се дължи на липсата на този водноразтворим витамин с подходящите добавки развитието на увреждането може да бъде спряно и дори възстановено. Не е нужен прием на лекарства с много странични ефекти. Липса на енергия, световъртеж, замайване, депресия, паник атаки - симптомите на витамин B12 са много. 

2. При дългосрочна употреба на препарати, които съдържат Метформин 1 от 3 или 1 от 4 диабетика (или приемащи Метформин по други причини) е застрашен от дефицит на витамин B12.

3. Съществуват десетки лекарства с различни имена, които съдържат Метформин.

4. Ако погледнем информацията за пациента в листовките при Глюкофаж (също съдържа Метформин) е оповестено, че може да доведе до дефицит на витамин B12, а при Метформин - не.

5. Често дефицитът на витамин B12, причинен от редовен прием на Метформин не причинява промени, които могат да се уловят чрез Пълно изследване на пълна кръвна картина (MCV, RDW, MCH и др.)

6. За да бъде потвърден или отхвърлен дефицитът на витамин B12 са  нужни редовни рутинни изследвания за серумни нива на витамин B12 (когато се налага и изследвания за хомоцистеин, метилмалонова киселина, наличие на генетични мутации и др.)

7. Метформин вероятно влияе на абсорбцията на витамина в стомашно-чревния тракт. По всяка вероятност дори и да приемат мултивитамини за диабетици, които съдържат витамин B12, той бива унищожен. Капките за нос с Метилкобаламин или Хидроксокобаламин доставят витамина B12 чрез богато кръвоснабдената лигавица на носа. Съдържат витамин B12 като Метилкобаламин/ Хидроксокобаламин; силициев двуокис; пречистено сусамово масло; антиоксидант: витамин E; масло от мащерка. Не влияят на нивата на кръвната захар и са подходящи за диабетици.

Диабетът е едно от първите заболявания, описани в египетски ръкопис от около 1500 г. пр. н. е. Той е споменат като “прекалено голямо изпразване на урина”. Смята се, че първите описани случаи са на известния днес диабет тип 2. По същото време индийските лекари идентифицират болестта и я класифицират като “медена урина”, отбелязвайки, че около подобен тип урина се събират много мравки. Терминът “диабет” е използван за първи път през 250 г. пр. н. е. в Гърция. За пръв път през V-VI в.  индийски лекари откриват разлика между диабет тип 1 (при млади хора) и тип 2 (при затлъстяване). Терминът мелитус или “от мед” е добавен в края на XVII в. от Томас Уилис. [1]

В древността захарният диабет е тегнел като неизбежна смъртна присъда. Той не е споменаван от Хипократ и това показвало, че по него време болестта била нелечима. Другите лекари в древността били наясно със съществуването на диабета, но не се ангажирали с прогнози за продължителността на живота с това коварно заболяване. То било сравнително рядко срещано по времето на Римската империя, а в средновековна Персия Авицена дал подробно описание за захарния диабет в “Канон за медицината”, като описал заболяването с необичаен апетит и колапс на сексуалните функции. Той документирал сладкия вкус на урината при диабетиците. Авицена знаел за разликите между двата вида диабет, както и за диабетната гангрена. Наименованието на това заболяване в превод от китайски означава “болест на захарната урина”. Това име е заимствано и от корейците и японците. През 1776 г. М. Добсън потвърдил, че сладкия вкус идва от излишък на захар (наречена глюкоза) в урината и кръвта.

През 1889 г. след опити с кучета, чийто панкреас е отстранен, са отчетени симптоми на диабет, а скоро след това животните умират.

Патогенезата на диабета е разбрана с помощта на експерименти в началото на XX в.  През 1910 г. сър Едуард Шарп предполага, че хората с диабет имат липса на химично вещество, което се произвежда от панкреаса и предлага то да се нарече инсулин от латинската дума insula, т.е. Лангерхансови острови (insulae pancreaticae), които са открити през 1869 г.  

През 1921 г. е установена ендокринната роля на панкреаса в обмяната на веществата и отделянето на инсулин. Първият лекуван с инсулин пациент е 14-годишно момче, чиято кръвна захар спада със 77%. През февруари 1922 г. се лекувани още 6 пациента.

През 1922 г. е открито веществото Метформин.

През 1923 г. започва масовото производство на инсулин, който е прилаган на 25 000 пациенти от САЩ и Канада, а същата година директорът на лабораторията получава награда Нобел. Паричната премия е поделена между хората в екипа. Патентът е обявен за безплатен и производството на инсулин бързо се разпространява в световен мащаб.

През 1936 г. е публикуван научен труд за разликата между диабет тип 1 и тип 2.

През 1940 г. е разработен инсулин с удължено действие.

Открити са още медикаменти за повлияване на кръвната захар.

През 1980 г. американската биотехнологична компания Genentech разработва биосинтетичен човешки инсулин, който се изолира от генетично променени бактерии. Те съдържат човешки ген за създаване на синтетичен човешки инсулин и са в състояние да произведат огромни количества инсулин, който се преразпределя в аптечната мрежа.

Как диабетът е свързан с липсата на витамин B12?

Томас Адисон (1793-1860 г.) бил английски лекар в болница в Лондон. Той е откривател на различни заболявания, които носят името му. Първоначално злокачествената анемия, причинена от витамин B12 е наречена Адисонова анемия през 1849 г. Този лекар поставял с лекота правилните диагнози, но бил много срамежлив и мълчалив. В сравнение с колегите си имал значително по-малка лекарска практика. Томас Адисън преживял много периоди с изразена депресия и те довели до неговото пенсиониране през 1860 г. Малко по-късно още същата година той се самоубил. Дали самият лекар не е страдал от дефицит на витамин B12, който може да доведе до депресия, паник атаки, сезонно афективно разстройство, меланхолия и пр. ?

В блога на aloha.bg вече сме публикували кратка история за откриването на витамин B12 , но публикацията George R. Minot helped cure pernicious anemia [2] ни дава още интригуваща информация.

През 1885 г. в Бостън (САЩ) в род с известни и уважавани лекари се ражда Джеймс Минот.

През 1918 г. в Сан Франциско Джордж Уипъл изследва как различните храни влияят върху производството на хемоглобин при животните. През 1923 г. успява да докаже, че костния мозък на едно животно увеличава производството на хемоглобин в отговор на хронична анемия, но само след консумацията на храни като черен дроб и спанак.

Използвайки данните от още непубликуваното изследвание през 1922 г. Дж. Минот решава да въведе промени в храненето на пациентите с животозастрашаващата злокачествена анемия. За целта той предписва болните да се хранят всеки ден с:

  • 100-240 грама черен дроб
  • 120 грама мускулно месо
  • листни зеленчуци като маруля и спанак
  • плодове
  • яйца
  • мляко

Отнема около 3 години, защото подобни случаи на злокачествена анемия не се срещат толкова често,  но в крайна сметка Минот успява да накара някои от пациентите си да ядат “оптималното” количество леко сготвен черен дроб - повече от половин килограм на ден. Пациентите се възстановяват много бързо като много от тях показват подобрение след няколко дни. Направените по-късно изследвания на кръвта на пациентите показват новообразувани ретикулоцити и това доказва ефикасността на диетата с черен дроб. Минот и Мърфи представят резултатите от това лечение на Асоциацията на американските лекари през месец май 1926 г., но то не е оценено веднага.

Интерес буди факта, че през 1921 г. на самият Дж. Минот е поставена диагноза диабет. Той се опитва да спазва различни диети, стреми се да отслабне. Откриването на инсулина през 1923 г. спасява живота му. След като вече е диабетик, д-р Минот започва стриктно да претегля порциите на храната вкъщи, а когато се храни навън задълбочено проучва съставките на храните, за да пресметне калориите и въглехидратите още преди да е поръчал.

През 1927 г. Минот започва работа с химика от Харвард Едвин Кох, за да изолират активната съставка от черния дроб. Така те откриват, че веществото е водоразтворима форма на витамин B.

Междувременно в тези години се знае изключително малко за съществуването на витамините. Например Популярният днес витамин С е открит няколко години по-късно - през 1933 г. Можете да прочетете кратък очерк за откриването на витамините през XX в.

През 1934 г. Минот, Уилям Мърфи получават Нобелова награда за откритието, че черният дроб може да лекува злокачествена анемия, която дотогава е убивала хиляди души всяка година. Тези двама учени споделят наградата си с доктор Джордж Уипъл, който по-рано е направил експерименти с кучета и така е установил, че черния дроб е ефективен за лечение на анемия.

Едва през 1948 г. изследователи от САЩ и Великобритания идентифицират, че това е точно витамин B12. Лекарската кариера на Дж. Минот е успешна, но той започва да страда от усложненията на диабета. През 1947 г. получава инсулт и лявата половина на тялото му е парализирана. В инвалидна количка, той се пенсионира през 1948 г. Починал е през 1950 г.

През 1956 г. британския химик Дороти Ходжкин описва структурата на голямата молекула на витамин B12 и получава Нобелова награда за химия през 1964 г. така и за определянето на структурата на пеницилина. През 1969 г. след 35 години работа успява да разчете и структурата на инсулина.

През 1971 г. Робърт Удуърд обявява успешния синтез на витамин B12 след 10-годишни опити.

Но нека да се върнем на първото открито лекарство за контролиране на кръвната захар Метформин.

Метформин и лекарствата, които съдържат метформинов хидрохлорид могат да причинят дефицит на витамин B12

Медикаментите, които съдържат Метформинов хидрохлорид се продава с различни търговски названия:

  • Глюкофаж (Glucophage)
  • Carbophage SR
  • Riomet
  • Fortamet
  • Glumetza
  • Obimet
  • Gluformin
  • Dianben
  • Diabex
  • Diaformin
  • Siofor
  • Metfogamma
  • Glifor
  • Riomet - течен Метформин в Индия
  • Метформин IR (с незабавно освобождаване)
  • Метформин SR (бавно освобождаване)
  • Метформин XR (удължено освобождаване)

Когато се използва за диабет тип 2, Метформин често се предписва в комбинация с други лекарства. Налични са няколко комбинации с фиксирани дози, за да се улесни приема.

  • Тиазолидиндиони (глитазони)
  • Розиглитазон

През 2002 г. е създадената комбинацията от Метформин и Розиглитазон - Avandamet. През 2009 г. това е най-популярната комбинация на Метформин. Изследване от 2007 г. свързва употребата на лекарството с повишен риск от инфаркт. През 2010 г. Европейската агенция по лекарствата препоръча лекарството да бъде спряно от ЕС, тъй като рисковете от приема на Розиглитазон надвишават ползите. [3] По-късно през 2010 г. Avandamet е изтеглен от Великобритания и Индия, а през 2011 г. от Нова Зеландия и Южна Африка. От ноември 2011 г. до ноември 2013 FDA не разрешава продажбата на Розиглитазон или Метформин/Розиглитазон  без рецепта. Освен това се изисква производителите му да уведомяват пациентите си за рисковете, свързани с употребата му. Лекарството може да бъде закупено само в определени аптеки. През ноември 2013 г. FDA премахва ограниченията върху Розиглитазон след като отново преглежда резултатите от клинично изследване, което не показва повишен риск от инфаркт или смърт, свързани с лекарството.

  • Pioglitazone - комбинация от Метформин и Пиоглитазон, продава се в САЩ и Европа.
  • Инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) намаляват нивата на глюкагон и кръвна захар. Комбинации от Метформин и DPP-4 се продават като Komboglyze и Kazano.
  • Jentadueto - комбинация на Метформин с линаглиптин.
  • Сулфонилуреите увеличават освобождаването на инсулин от бета клетките в панкреаса. Комбинациите от Метформин и сулфонилуреи се продават с търговските названия Metaglip и Glucovance.
  • Меглитинидите са с подобни свойства на сулфонилуреите. Комбинацията с Метформин се продава като Prandimet.
  • Тройната комбинация от Метформин с Пиоглитазон и Глибенкламид се продава в Индия като Triformin.

Според публикация на framar.bg Глюкофаж [4] се продава като филмирани таблетки с метформинов хидрохлорид. Медикаментът спада към група лекарствени продукти, наречени бигваниди. Ако страдате от диабет, панкреасът Ви не използва пълноценно произведения инсулин и това води до повишаване на глюкозата в кръвта. С помощта на Глюкофаж може да намалите нивата на глюкозата в кръвта до нормални нива. Приемът на това лекарство позволява стабилизиране или намаляване на теглото.

Лекарството не бива да се приема:

  • при алергия към метформин или някоя от другите съставки на това лекарство
  • при нарушение на функциите на черния дроб и/или  бъбреците
  • неконтролиран диабет с тежка хипергликемия,
  • гадене, повръщане, диария
  • бърза загуба на тегло
  • лактатна ацидоза в случаите на увредена бъбречна функция. Това е състояние, което изисква спешна медицинска помощ и трябва да бъде лекувано в болница. Симптомите включват повръщане, силни коремни болки, мускулни спазми, затруднено дишане, понижена телесна температура и забавен пулс, общо неразположение на организма.
  • тежка белодробна, бронхиална или бъбречна инфекция.
  • остра сърдечна недостатъчност или наскоро прекаран инфаркт на миокарда
  • повишена консумация на алкохол
  • тежко обезводняване на организма

Трябва да се консултирате с лекар, ако:

  • планирате изследване, при което ще ви бъде влято контрастно вещество, съдържащо йод
  • планирана хирургична операция

Информирайте лекаря си, ако приемате:

  • диуретици - лекарства, които увеличават отделянето на урина.
  • Ибупрофен и Целекоксиб  за лечение на болка и възпаление
  • лекарства за лечение на високо кръвно налягане
  • салбутамол - бета-2 агонисти
  • кортикостероиди за лечение на астма или кожни възпаления
  • Верапамил, Рифампицин, Циметидин, Долутегавир, Ранолазин, Триметоприм, Вандетаниб, Кризотиниб и др. могат да променят количеството на Глюкофаж в кръвта ви.

По време на бременност диабетът се лекува с инсулин. Следва да уведомите лекаря си, ако планирате бременност или вече сте бременна. Това лекарство не се препоръчва, ако ви предстои да кърмите.

За деца до 10 години максималната дневна доза е 2000 мг, разделена на 2 или 3 приема.

За възрастни максималната дневна доза е 3000 мг, разделена на 3 отделни приема.

Метформин [5] има подобен състав и се използва за самостоятелно лечение на пациенти със стабилен диабет тип 2. Прави впечатление, че взаимодействията на Метформин са:

  • Силно клинично значими взаимодействия (15)
  • Умерено клинично значими взаимодействия (238)
  • Маловажно клинично значими взаимодействия (22)

Медикаменти, които съдържат Метформин [6] се предписват също и за лечение на синдром на поликистозни яйчници. Според някои публикации Метформин може да предотврати развитието на сърдечно-съдови и онкологични заболявания при диабет.

Метформинът е описан за първи път в научната литература през  1922 г. от Емил Вернер и Джеймс Бел като продукт в синтеза на N-диметилгуанин. През 1929 г. при изследване на зайци е установено, че понижава кръвната захар и е най-мощното лекарство от групата на бигуанидите. Този резултат е напълно забравен, защото по-това време е открит и инсулина.

Интересът към Метформин се възобновява в края на 40-те години. През 1950 г. за Метформин, за разлика от някои други подобни съединения е установено, че не понижава прекалено кръвното налягане и сърдечния пулс при животни. Същата година филипински лекар го използва за лечение на грип и установява, че това лекарство понижава кръвната захар до минимални физиологични граници без да е токсично. Лекарят смята, че Метформинът има антивирусно, антималарийно, антипиретично и аналгетично действие. През 1954 г. полски фармаколог отрича повечето от тези ефекти, включително и понижаването на кръвната захар, но отчита антивирусни ефекти при хората.

Френският диабетолог Жан Стърн изучава свойствата за понижаване на кръвната захар на вещество, което е свързано със структурата на Метформин. Той е първият, който го прилага върху диабетици и въвежда наименованието Глюкофаж (Glucophage). Публикува резултатите си през 1957 г.

Интересът към Метформин е възобновен след изтеглянето от употреба на други бигуаниди през 70-те години.

През 1972 г. Метформин е одобрен за употреба в Канада.

През 1994 г. е одобрен за лечение на диабет тип 2 от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA). През 1995 г. започва продажбата му като Glucophage.

Лекарството е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация, които са оценени като ефективни и безопасни. Смята се, че днес това е най-широко предписваното лекарство против диабет в световен мащаб.

Лечението с Метформин на хора с преддиабетна фаза от тип 2 помага за забавяне на развитието на заболяване, но клинични изследвания доказват, че интензивните физически упражнения и диетите са значително по-ефективни. Участниците от проучването са преминали 16-часово обучение за здравословно хранене и подходящи упражнения. Те са имали индивидуални сесии 1 път месечно. Целта била да намалят теглото си със 7% и да имат физическа активност най-малко 150 минути седмично. Оказва се, че честотата на диабет е с 58% по-ниска в групата с променения начин на живот и с 31% по-ниска при пациентите, които приемали Метформин в сравнение с контролна група.  След 10 години честотата на диабет е била с 34% по-ниска при хората, които спазвали диета и правели упражнения и с 18% при пациентите с Метформин. Не е изяснено дали лекарството е забавило прогресията от преддиабет до диабет или това се дължи на понижаването на кръвната захар.

През 2004 г. Националният институт по здраве на Великобритания препоръчва жените със синдром на поликистозни яйчници и индекс на телесна маса над 25 да приемат Метформин, ако имат ановулация и безплодие, а други терапии не дават резултат. Според някои проучвания при бременност може да се продължи с употребата на Метформин и не е нужно да бъде задължително заместен с инсулин при възникване на гестационен диабет. Бебетата, родени от майки, лекувани с този медикамент по време на бременността са били с по-малко висцерални мазнини и се предполага, че ще са по-устойчиви за развитие на инсулинова резистентност.

През 2016 г. FDA преразгледа информацията за предписване на Метформин и уточни, че медикаментът е противопоказан за хора с тежко бъбречно увреждане, свръхчувствителност към Метформин, остра или хронична метаболитна ацидоза и др.

Най-честият нежелан ефект е дразненето на стомашно-чревния тракт, което може да включва диария, спазми, гадене, повръщане и повишено образуване на газове. За тази цел се започва с ниски дози от лекарството, които постепенно се увеличават. Най-сериозният потенциален страничен ефект на Метформин е лактатната ацидоза, която се среща 1 на 10 000 случая и често е свързана с нарушена чернодробна или бъбречна функция, а не на употребата на самия Метформин. Друго лекарство от рода на бигуанидите - Фенформин е изтеглен от пазара поради значително по-висок риск от лактатна ацидоза.

Отравянето със свръхдози Метформин е рядкост, а често възрастните хора са изложени на по-голям риск. Дози над 5000 мг могат да отключат сериозни странични ефекти, въпреки че се съобщава за преживяемост и след предозиране с 63 000 мг. Смъртните случаи са рядкост. При здрави деца е малко вероятно поглъщане на дози под 1700 мг да предизвика токсични ефекти.

Най-честите симптоми след предозиране включват повръщане, диария, коремна болка, тахикардия, сънливост и по-рядко хипо- или хипергликемия. Не е известен специфичен антидот и лечението в подобни случаи е поддържащо.

Клинично изследване доказа, че концентрациите на Метформин могат да бъдат увеличени и след прием на антибиотика Цефалексин.

Метформин не се метаболизира. Той се отделя от тялото чрез бъбреците и след прием на еднократна доза е неоткриваем в кръвната плазма. При продължителен прием той се натрупва в червените кръвни клетки.

Първото изследване за връзката между употребата на Метформин и дефицитът на витамин B12 е публикувано през 1971 г.  Vitamin-B12 Status of Patients on Long-term Metformin Therapy [7] От 71 пациенти с диабет, които са приемали дългосрочно Метформин 21 (30%) са с дефицит на витамин B12. Те имат и значително по-ниски нива на хемоглобин и значително по-високи нива на серумна фолиева киселина. Спирането на терапията с Метформин води до възвръщане на абсорбцията на червения витамин. 4 от тези 71 пациента продължават да имат патологично ниски серумни нива. Изследователи стигат до заключението, че всички пациенти с продължителна терапия с Метформин трябва да бъдат 1 път годишно изследвани за уточняване на стойностите на витамин B12.

В клиничното изследване Association of Vitamin B12 Deficiency and Metformin Use in Patients with Type 2 Diabetes [8] се изследва връзката между пациентите с диабет тип 2, които използват Метформин и дефицита на витамин B12.

Както споменахме, повечето от нежеланите лекарствени реакции, причинени от Метформин са леки и обикновено включват стомашно-чревни симптоми. Но пък витамин B12 изминава изключително дълъг път през храносмилателната система и се усвоява малко преди да напусне организма през дебелото черво. От друга страна симптомите на липса на витамин B12 могат да бъдат объркани с усложнения от диабета и така липсата на червения витамин да не бъде открита в продължение на години. това се отнася и за симптомите на диабетна невропатия, които могат да се припокрият със симптомите на дефицит на витамин B12.  Прогресията на неврологичните увреждания, причинени от липса на червения витамин могат да бъдат спрени чрез прием с добавки като Метилкобаламин или Хидроксокобаламин.

Липсата на витамин B12 може да доведе до различни промени в психиката - паник атаки, депресивни състояния, меланхолия, сезонно афективно разстройство и пр. Проявяват се различни неврологични увреждания като залитане, лоша координация на крайниците, разнообразни форми на атаксия, изтръпване на крайниците.

Клинични проучвания доказаха, че витамин B12 като Метилкобаламин е доказан pain killer за болките в гърба. Освен това при затлъстяване, което е рисков фактор за развитие на диабет тип 2, се увеличава и количеството кръв в организма. За 1 кг наднормено тегло са нужни около 60 мл и съответно при скоростно наддаване на килограми броят на червените кръвни телца намалява, както и серумните нива на витамин B12.

Метформинът се предписва в световен мащаб като сравнително безопасно лекарство. Освен това съставки с метформин се продават под различни търговски наименования и в различни комбинации. Някои от тях са изтеглени от пазара поради увеличен риск за лактозна ацитоза и сърдечно-съдови заболявания.

Конкретното проучване се провежда в Корея между януари и септември 2012 г. при пациенти с диабет тип 2 на възраст от 20 до 80 години, които са приемали Метформин в продължение на най-малко 3 месеца.

Първоначално в изследването са допуснати за участие 832 пациента, а 799 участват до края.

Изключени са пациенти с новодиагностициран диабет тип 2, злокачествена анемия, бременни жени, пациенти с диабет тип 1, намалена бъбречна функция, хора, на които са поставяни инжекции с витамин B12, гастректомия, възпалителни заболявания на червата, вегани и вегетарианци. Изключени са и пациенти със сепсис, тежка инфекция, злокачествено заболяване, чернодробна цироза, сърдечна или бъбречна недостатъчност.

Събрана е основна демографска информация за участниците в изследването. Те са разделени също и на непушачи, бивши и настоящи пушачи. Хипертония се определя като налягане на 90/140.

Основното изследване се състои в определяне на серумните концентрации на витамин B12. За дефицит са определени стойностите под 300 pg / mL без установен дефицит на фолиева киселина.

Анемията е определена чрез хемоглобин под 13 g / dL за мъже и <12 g / dL за жени. Отчетени са нивата на глюкоза в кръвта, общият холестерол, HDL - холестерол, триглицериди, микроалбуминурия. Отчетена е и диабетната нефропатия. Диабетичната ретинопатия е оценена от офталмолог.

Резултатите са:

  • Прием на Метформин в дози под 1000 мг дневно за период под 45.5 месеца - дефицитът на витамин B12 е 2.87%
  • Прием на Метформин в дози над 1000 мг дневно за период под 45.5 месеца - дефицитът на витамин B12 е 5%
  • Прием на Метформин в дози под 1000 мг дневно за период над 45.5 месеца - дефицитът на витамин B12 е 9.09%
  • Прием на Метформин в дози над 1000 мг дневно за период над 45.5 месеца - дефицитът на витамин B12 е 26.28%

Недостигът на витамин B12 присъства в 76 от 799 пациента, които използват Метформин. Няма разлики в пола, употребата на алкохол, използването на добавки с мултивитамини без рецепта, употребата на добавки с калций, инхибитори на протонната помпа. Пациентите с дефицит на витамин B12 имат по-дълга продължителност на употреба на Метформин, по-голяма дневна доза в сравнение с пациентите без липса на витамин B12.

След подробен анализ на данните се изяснява, че:

  • употребата на Метформин над 10 години води до по-ниски концентрации на вит. B12 в сравнение с пациентите, лекувани с Метформин 4-10 години. Рискът от дефицит на кобаламин намалява при употреба на Метформин под 4 г.
  • Приемът на дневни дози Метформин над 2000 мг води до по-ниски серумни концентрации на вит. B12 в сравнение с пациентите, които приемат дневни дози 1000-2000 мг, както и при тези, които приемат под 1000 мг/дневно.

В Корея подобно на много други страни при първоначално установяване на диабет тип 2 се препоръчва промяна в начина на живот. Метформин е най-често предписваното лекарство за прием през устата.

Патогенните механизми за дефицит на витамин B12 при лечение с Метформин не са напълно изяснени. Според някои хипотези, те се дължат на:

  • бактериален свръхрастеж в тънките черва, причинен от захарния диабет
  • промени в подвижността на тънките черва
  • промени в бактериалната микрофлора
  • конкурентно инхибиране
  • инактивиране на абсорбция на витамин B12
  • вреден ефект на калция върху клетъчните мембрани

Дефицитът на витамин B12 е важно да бъде установен своевременно, защото позволява да бъде спрян процесът на демиелинизиране на нервите. Неврологичното увреждане, причинено от дефицит на витамин B12, който от своя страна е причинен от дългосрочна употреба на Метформин може да се прояви като периферна невропатия и да бъде сбъркан с диабетна невропатия.  Това може да доведе до ненужно използване на антиконвулсанти или трициклични антидепресанти.

Проучването доказва, че пациенти, които приемат Метформин над 10 години в дневни дози над 2000 мг имат 10 пъти по-висок риск от дефицит на витамин B12 в сравнение с тези, които са приемали Метформин под 4 години с дневни дози под 1000 мг. След дълготрайна употреба на Метформин 1 от 4 диабетици е застрашен от дефицит на витамин B12. 

Вече писахме за различните форми на анемия. При мегалобластната анемия, причинена от дефицит на витамин B12 често се отчита средно ниво на MCV над 100 fL В конкретното изследване при много малко от пациентите са отчетени подобни изменения в еритроцитите. След като не дефицитът не може да се установи от стандартно изследване на Пълна кръвна картина се налага да се правят повече изследвания за нивата на серумния витамин B12 при пациенти, които дългосрочно са приемали Метформин и лекарства, които го съдържат.

Публикация от 2016 г. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence and association with peripheral neuropathy [9] изследва връзката между продължителната употреба на Метформин, ниските нива на витамин B12 и периферната невропатия при пациенти с диабет тип 2.  В изследването вземат участие пациенти от 2 обществени болници в Южна Африка. Според някои данни, препарати с Метформин се предписват на 120 милиона пациента с диабет по целия свят. Въпреки многократните потвърждения за връзката между дълготрайната употреба на Метформин и дефицита на витамин B12 реалният размер на проблема не може да бъде правилно определен. Данните от предишни проучвания показват различни данни от 5.8 до 52%. Такъв широк диапазон може би се дължи на стойностите, определени като дефицит на вит. B12. Средната възраст на участниците също би могла да повлияе на резултатите, както и дозата на лекарството и продължителността на употребата му.

Понякога въпреки дефицитът на витамин B12 не се отчитат изменения в големината, формата и еднородността на еритроцитите. Невропатията може да бъде единствения признак за дефицит на този витамин. Периферната невропатия, причинена от дефицит на витамин B12 не се различава съществено от невропатията при диабет тип 2. Вероятно при диабетиците 2-та типа невропатии биха могли да се прелеят и взаимодействат.

Към днешна дата не са установени минимални изисквания за концентрации на витамин B12 за осигуряване на правилно функциониране на невроните.

Изследването е проведено между август 2012 и януари 2013 г в 2 болници в Претория, столицата на Република Южна Африка.

Имат право да участват пациентите, които са подписали декларации за информирано съгласие, диагностицирани са с диабет тип 2, използвали са Метформин поне 6 месеца, могат да четат и пишат на английски език.

Изключени са пациенти със злокачествена анемия, приемали са витамин B12 или мултивитамини през последните 6 седмици, алкохолизъм, стомашен байпас, панкреатична недостатъчност, симптоми на малабсорбция, заболявания на тънките черва и СПИН.

След изключване в изследването вземат участие 121 пациента. За участниците в изследването са събрани данни за възраст, пол, етническа група, дата на диагностициране на диабет тип 2, продължителност на прием на Метформин, дневна доза Метформин,  стойности на гликиран хемоглобин, тютюнопушене, индекс на телесна маса, използване на лекарства против киселини в стомаха или аспирин, консумация на кафе, алкохол и злоупотреба с вещества.

Жените са 66%. 89 от участниците са представители на афро-американската раса, 19 са от европеидната, 10 са индийци, а 3 участника са цветнокожи. Средната възраст на участниците е 58.5 години, а средната продължителност на диабет тип 2 е 11.6 г. Средната продължителност на употреба на Метформин е 9.6 г., а общата дневна доза е 2400 мг. Средната концентрация на серумния витамин B12 е 260,6 pmol / L.

В това изследване за дефицит на витамин B12 се определят серумните стойности под 150 pmol / L. 34 от 121 (28.1%) са с дефицит на витамин B12.

За оценка на периферната невропатия е използван въпросник за невропатия със 6 периферни симптома. Изследователят пита всеки участник за честотата и интензивността и използва отговорите, за да попълни въпросника.

32.3% от пациентите с дефицит на витамин B12 имат невропатия в сравнение с 36.8% от тези с нормални нива на витамина. Според статистическите данни няма достатъчно доказателства за връзка между нивата на витамин B12 и диабетната невропатия. Изследвания върху животни показват, че Метформин намалява загубата на окончания на периферните нерви и упражнява защитен ефект при периферна невропатия в резултат на химиотерапия. От една страна проучванията доказват положителното въздействие на лекарството върху периферните нерви, но от друга страна продължителната му употреба води до изчерпване на нивата на витамин B12 и неврологични увреждания. Може би на това се дължат противоречивите резултати.

От друга страна рискът от развитие на дефицит на витамин B12 е значително по-нисък при представителите на афро-американската раса. И преди са били докладвани по-високи нива на вит. B12 при негроидната раса, а това се дължи на по-високите нива на свързващите протеини като Транскобаламин II и Хаптокорин.

Проучването доказва, че дневната доза Метформин е причина за възникването на дефицит на витамин B12 при стойности под 150  pmol / L в 28% от участниците. В предното проучване граничната стойност беше значително по-висока. За още по-детайлни данни от изследването би следвало да се направят изследвания на Метилмалонова киселина (ММК) или хомоцистеин. Авторите на проучването препоръчват да се правят редовни изследвания на витамин B12 при дълъг прием на лекарствата за диабет, които съдържат Метформин.

Още през 1969 г. е съобщено за малабсорбция на витамин B12 при пациенти, които са лекувани с Метформин в продължение на 3 месеца. Междувременно са направени няколко изследвания, които откриват връзката между медикаментът за диабет и ниските нива на червения витамин. Всички изследвания са направени на диабетици, но не е на хора, които са приемали Метформин поради преддиабетно състояние.

В публикацията от 2016 г. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study [10]  се разглежда дългосрочното използване на Метформин за превенция на диабет тип 2.

Проучването на Програмата за превенция на диабета представлява едно от най-големите и най-дългосрочните проучвания за лечение с Метформин, а някои от хората с висок риск от развитие на диабет тип 2 са наблюдавани повече от 10 години.

В тази програма са включени 3234 участника с нарушена глюкозна толерантност от 27 центъра за клинични проучвания. Записването започва през юли 1996 г. и завършва през май 1999 г. Участниците са разпределени на 3 групи - плацебо с 902 участника, програма за интензивен начин на живот и прием на Метформин по 850 мг 2 пъти дневно с 898 участника.

Дефицит на витамин B12 е отчетен при стойности под 203 pg / mL, а гранични ниски нива са определени между 204 и 298 pg / mL. Повишен е хомоцистеинът над 13.7μmol / L. Клиничната невропатия се определя като намаляване или отсъствие на усещане за лек допир. Изследването доказва, че много от пациентите, които нямат диабет, но приемат Метформин развиват дефицит на витамин B12, а броят им се увеличава с течение на времето. Нивата на хомоцистеин също се повишават при пациентите с дефицит или ниски стойности на витамин B12.

Като се има предвид, че Метформин е широко изписван като първоначално лечение на диабет тип 2, нарастващия брой от хора, които го използват за други показания (повишен риск от диабет, гестационен диабет, синдром на поликистозни яйчници) и пр. трябва да бъдат своевременно уведомявани за риска от развитие на витамин B12. Следва да бъдат извършвани периодични изследвания на серумните нива на витамин B12, хомоцистеин и Метилмалонова киселина.

В публикацията от 2017 г. Serum Vitamin B12 Levels in Type 2 Diabetes Patients on Metformin Compared to those Never on Metformin: A Cross-sectional Study [11] са изследвани общо 183 пациента (разделени на група с Метформин от 121 участника и група без Метформин от 62). Те всичките са преглеждани в клиника по ендокринология в Северна Индия.

Има ограничени данни за ефекта от употребата на метформин върху нивата на серумния витамин В12 при пациенти с диабет тип 2 от Индия в периода от август 2014 до декември 2015 г. Поради начина на хранене дефицитът на витамин B12 в индийското население варира от 12 до 67%.  Пациентите, които не консумират яйца и месни продукти са считани за вегетарианци. Тези, които консумират яйца и/или месо са определени като невегетарианци. От документите в болницата са получени данни за началото на лечението, дозата и продължителността на употреба на Метформин, както и за гликирания хемоглобин и MCV в последните 3 месеца. От амбулаторните листи се търси информация за изписване на добавки с витамин B12. На пациентите е показан списък от широко разпространени мултивитамини, които съдържат витамин B12 и те са попитани дали са ги употребявали в миналото. Направена е оценка за диабетна и периферна невропатия.

Дефицитът на витамин B12 се определя като нива под 150 pmol / L, а гранични нива на дефицит между 150 и 221 pmol / L.

Резултатите отново показват, че употребата на Метформин води до по-ниски серумни нива на витамин B12 в 35.5%. Това не е изненадващо като се има предвид, че в Индия хората предпочитат вегетарианска диета и по-често имат липса на този витамин.

Причиненият от Метформин дефицит на витамин B12 се приписва на свързването на хидрофобния остатък от медикамента към въглеродната сърцевина на мембраните. Бигуанидната група, която е положително заредена дава положителен заряд на мембраната и може да измести двувалентните катиони на калций. Абсорбцията на витамин B12 в крайната част на тънките черва (илеум) зависи от калций и следователно в него участък витаминът може да бъде разрушен от Метформин. Освен това индийската диета е с по-ниско съдържание на калций. Въпреки това отделни групи от индийци имат по-ниски нива на дефицит на витамина, защото се хранят с много ферментирали храни, които подобряват чревната флора.

Както е отчетено и при други подобни изследвания липсата на витамин B12 не повлиява хематологичните параметри като MCV и хемоглобин. Не се отчита никакво увеличение на MCV или понижение на хемоглобина. Изследователите отчитат като пропуск, че не са изследвали серумните нива на хомоцистеин и Метилмалонова киселина.

 

ИЗПОЛЗВАНИ ИЗТОЧНИЦИ:

1. Wikipedia.org - History of diabetes

2. George R. Minot helped cure pernicious anemia 

3. European Medicines Agency. Avandamet rosiglitazone и metformin hydrochloride

4. framar. bg - Глюкофаж

5. framar.bg - Метформин 

6. Wikipedia.org - Metformin

7. Vitamin-B12 Status of Patients on Long-term Metformin Therapy

8. Association of Vitamin B12 Deficiency and Metformin Use in Patients with Type 2 Diabetes 

9. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence and association with peripheral neuropathy 

10. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study  

11. Serum Vitamin B12 Levels in Type 2 Diabetes Patients on Metformin Compared to those Never on Metformin: A Cross-sectional Study