• Количката е празна

Кога се извършва изследване на метилмалонова киселина?

2020-02-05

Към момента изследването единствено на серумните нива на витамин B12 не е достатъчно за потвърждаване или отхвърляне на дефицит. Някои от лабораториите използват различни прагове, други определят т. нар. “сиви зони” или гранични резултати, при които се изисква извършването на още изследвания. 

Наскоро в блога на aloha.bg уточнихме, че дори силно завишени стойности, каквито се наблюдават често при пациентите с рак на черния дроб и алкохолна чернодробна цироза всъщност не означават, че организмът е снабден на клетъчно ниво. Отделно тъй като витамин B12 заедно с фолиевата киселина (или ако трябва да сме по-конкретни фолатите) участва  в редица метаболитни процеси, липсата на един от тези 2 витамина може да доведе до циркулиращи в кръвообращението свободни количества от другия витамин, които не могат да бъдат използвани. 

Витамин B12 участва в синтеза на ДНК и бързоразвиващи се клетки като еритроцитите не могат да преминат през всичките си фази на развитие в костния мозък. Тези деформирани червени кръвни клетки са значително по-големи и с ограничени способности за пренос на кислород. Състоянието е известно и като мегалобластна анемия. При рутинно изследване на пълна кръвна картина е възможно да бъде открито чрез повишените стойности на RDW и MCV. Но тъй като в кръвообращението циркулират трилиони еритроцити със среден живот от 120 дни, отнема време за да се може да се хванат хематологичните изменения. Понякога броя на ретикулоцитите също може да подскаже моментното състояние. Междувременно обаче около 28% от хората развиват неврологични увреждания поради разрушаване на миелиновата обвивка на нервите, без да имат промени в кръвната картина. Ето защо е важно да има изследвания, които дават представа дали организма страда от кислороден глад или наченки на увреждания на нервите, за да може нивата на витамина да се повишат, да бъдат спрени процесите и да започне възстановяване. По тази причина ще разгледаме още едно изследване, което може да даде представа (макар отново не на 100%), дали организма страда от метаболитен дефицит на витамин  B12. 

Метилмалоновата киселина (ММК) е вещество, което обикновено се среща в много малки количества в човешкия организъм и е необходимо за контрол на метаболизма и производство на енергия от митохондриите. Количествата на метилмалоновата киселина зависят от водоразтворимия витамин B12, който се среща в някои от храните от животински произход. Този витамин спомага за превръщането на метилмалонил CoA (форма на ММК) в сукцинил коензим А. Ако обаче няма достатъчно витамин B12, този процес не може да бъде извършен и това води до повишаване на метилмалоновата киселина както в кръвта, така и в урината. 

Според публикацията на Lab Test Online - Methylmalonic Acid взаимовръзката между метилмалоновата киселина и витамин B12 е известна повече от 40 години, но това изследване се използва рядко и в отделни случаи. Тъй като около 70-80% от циркулиращия в кръвообращението витамин B12 е свързан с един от транспортните протеини и по-този начин не е биологично активен, според някои данни изследването на ММК може да провери доколко организма страда от дефицит на клетъчно ниво. От друга страна в последните години за тази цел се използва изследването на Холотранскобаламин (известно още като holo-TC или Active B12), което отново не е достатъчно да се използва самостоятелно за определяне на дефицит. Според други източници пък трябва да бъдат изследвани метилмалонова киселина и хомоцистеин, защото те се повишават при липса на витамин B12 и / или фолати (фолиева киселина, витамин B9). Отделна група изследователи пък смятат, че много от леките дефицити не се развиват до по-тежки, не е задължително да се идентифицират и лекуват. 

Изследването на метилмалонова киселина може да е от изключителна важност за новородени бебета, защото спомага да се прецени дали страдат от метилмалонова ацидемия, за която ще стане дума по-късно. 

Обикновено кръвта за изследване на възрастните се получава от вена на ръката, но от новородените бебета може да се вземе кръв от петата. 

Метилмалонова киселина има и в урината. Може да се изследва единична проба урина (за предпочитане е втората сутрешна урина) или може да се поиска 24-часово събиране на урината. 

Референтни стойности на метилмалонова киселина (ММК) в кръвта според Legacy Health 

  • 0.00 - 0.40 µmol/L - нормални
  • 0.41 - 0.99 µmol/L - леко завишени заради лек дефицит на витамин B12, заболяване на бъбреците
  • 1.00 - 9.99 µmol/L - умерено завишени вероятно заради дефицит на витамин B12 
  • над 10.00 µmol/L - силно завишени заради сериозен дефицит на витамин B12 или вродени увреждания на метаболизма  (метилмалонова ацидемия)

Според едно изследване от 1990 г. Methylmalonic Acid in Renal Insufficiency: Evidence of Accumulation and Implications for Diagnosis of Cobalamin Deficiency Метилмалонова киселина може да се натрупа в организма и при заболяване на бъбреците. При тях ще бъдат отчетени и повишени концентрации на креатинин в серума. В подобни случаи добавянето на витамин B12 няма да помогне. 

Публикацията от 2018 г. Population Reference Values for Serum Methylmalonic Acid Concentrations and Its Relationship with Age, Sex, Race-Ethnicity, Supplement Use, Kidney Function and Serum Vitamin B12 in the Post-Folic Acid Fortification Period разглежда връзките между метилмалоновата киселина в серума и възрастта, пола, расата/ етноса, приема на добавки, функциите на бъбреците, нивата на серумен витамин B12 в САЩ след като е въведено задължително обогатяване на храни с фолиева киселина. 

Засега няма отговор на въпросите:

Дали повишените количества метилмалонова киселина водят до увреждане на бъбреците?

Или

Дали бъбречните заболявания водят до натрупване на метилмалонова киселина в организма? 

В конкретното проучване са събрани данните от 3 национални представителни проучвания на здравето и храненето в САЩ (NHANES) за периодите 1999-2000, 2001-2002 и 2003-2004 г., а данните на  над 18 000 участници са подходящи за целта. 

Дефицитът на витамин B12 се среща много по-често сред хората над 65 години. Главните причини за това са промени в стомашната лигавица, атрофичен гастрит, дългосрочно използване на определени лекарства против стомашни киселини и за контрол на кръвната захар (Метформин), свръхрастеж на бактерии в тънките черва, заболявания на щитовидната жлеза и пр. Данните от изследването показват, че заедно с дефицита на витамин B12 при хората над 65 г. рязко се увеличава и метилмалоновата киселина. Тя е сравнително стабилна до 20 годишна възраст, а след това започва плавно да се увеличава. Темповете за увеличение нарастват след 40-годишна възраст. Или средно серумните стойности на метилмалоновата киселина при хората над 70 години са с 63% по-високи в сравнение с хората на 18-20 години. Увеличението на ММК при възрастните хора може да е свързано с намалените функции на бъбреците. 

Данните от изследването показват, че расата и етноса също оказват пряко влияние на метилмалоновата киселина на жителите на САЩ. Например белите хора, които не са от испаноидната раса  и приемат значително повече хранителни добавки с витамини и минерали въпреки всичко имат значително по-високи серумни концентрации на метилмалонова киселина в сравнение с испано-мексиканците или афроамериканците. В блога на aloha.bg вече сме писали, че разликите в гените на отделните етноси и раси може да повлияят на витамин B12.  

Прави впечатление, че след започване на обогатяване на храните в САЩ със синтетична фолиева киселина се отчита увеличение на метилмалоновата киселина. Вероятно това се дължи на неблагоприятното влияние на ММК върху ензима метилмалонил CoA мутаза. Това трябва да се има предвид от жените в детеродна възраст, които планират бременност и в продължение на месеци приемат синтетична фолиева киселина с хранителни добавки, а не фолати, които са лесни за усвояване. 

Изследването от 2014 г. Urinary Methylmalonic Acid as an Indicator of Early Vitamin B12 Deficiency and Its Role in Polyneuropathy in Type 2 Diabetes показва, че метилмалоновата киселина в урината може да извести за развитие на дефицит на витамин B12 и в същото време е свързана с полиневропатия при диабет тип 2. 

Според публикация на Genetic Home Reference / Methylmalonic acidemia Метилмалонова ацидемия е рядкосрещано наследствено увреждане (1 на 50 000 или 1 на 100 000 случая), при което организмът не е в състояние да обработва правилно някои протеини и мазнини (липиди). Състоянието може да започне със развитие на симптоматика още в първите дни след раждане, а тежестта да бъде от лека до животозастрашаваща. 

Ето някои от симптомите на метилмалонова ацидемия при новородени бебета:

  • повръщане
  • дехидратация
  • слаб мускулен тонус
  • забавяне на развитието
  • не наддават на тегло според очакванията 
  • не растат ежемесечно според нормите
  • прекомерна умора (летаргия)
  • увеличен черен дроб 

Някои от дългосрочните усложнения от метилмалонова ацидемия:

  • проблеми с храненето
  • интелектуални дефицити
  • хронично бъбречно заболяване
  • възпаление на панкреаса (панкреатит)

Ако не бъде поставена правилната диагноза е възможно бебето да изпадне в кома или изходът да е фатален. Състоянието се развива след мутации на гените  MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC и MCEE . Как ще се развие зависи главно от това кой ген е мутирал и тежестта на мутацията. Около 60% от случаите на метилмалонова ацидемия са причинени от мутации в гена MMUT, който дава инструкции за получаване на ензима метилмалонил CoA мутаза. Този ензим от своя страна се нуждае от витамин B12, за да може да разгради някои аминокиселини от протеините, определени липиди и холестерол. Мутациите на гена MMUT променят структурата на ензима или намаляват количеството на ензима, а това пречи на правилното разграждане на молекулите. В резултат на това метилмалонил CoA и други потенциално токсични съединения се натрупват в тъканите и органите на тялото и причиняват увреждания и смърт. Леките мутации на гените обаче могат да преминат почти без симптоми. 

Понякога родителите на дете са носители на едно копие на мутирал ген и не показват никакви признаци или симптоми на състоянието, но новороденото има 2 увредени копия на някой от гените  MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC или MCEE и затова още след раждането може да се проявят симптоми на метилмалонова ацидемия. 

Мутации на гена TCN2, който е свързан с транспортния протеин Транскобаламин 2 също могат да доведат до сериозни увреждания още в първите дни от живота. 

Има ли значение каква форма на витамин B12 се използва за намаляване на нивата на метилмалонова киселина?

В блога на aloha.bg сме писали за различните форми на витамин B12 - Метилкобаламин, Аденозилкобаламин, Цианокобаламин и Хидроксокобаламин

Публикацията на Kidney International / Methylmalonic acidemia представя реален случай на бебе на 8 месеца, което е развило метилмалонова ацидемия. Обикновено има 4 аминокиселини (изолевцин, метионин, треонин и валин) мастни киселини с нечетен брой въглеродни атоми и холестерол водят до образуването на пропионил CoA. Той от своя страна се превръща в D-метилмалонил CoA, на следваща стъпка в L-метилмалонил CoA. Крайната цел е да се превърне в сукцинил CoA. Метилмалонил CoA изисква витамин B12 във формата 5’-дезоксиаденозилкобаламин (известен и като Аденозилкобаламин), който се получава чрез серия от ензимни реакции. От друга страна коензимната форма на витамин B12 Метилкобаламин участва в превръщането на аминокиселината хомоцистеин в метионин.

Съответно ако има ензимни грешки при образуването на Аденозилкобаламин, в телесните течности ще се натрупва метилмалонова киселина. В такъв ред на мисли лечението с витамин B12 във формата Метилкобаламин няма да е особено ефективно. 

Ако от друга страна има липса както на Аденозилкобаламин и Метилкобаламин, тогава освен повишена метилмалонова киселина ще се отчетат повишени нива на хомоцистеин и цистатион. 

Ето защо само измерването на серумните нива на витамин B12 няма да бъде ефективно. Двете коензимни форми на витамина участват в различни метаболитни процеси.

В повечето случаи се препоръчва лечение с помощта на витамин B12 във формата Хидроксокобаламин. Той от своя страна може да се превърне както в Метилкобаламин, така и в Аденозилкобаламин. Освен за лекуване на симптоми на дефицит на витамин B12, които се развиват бавно и не са животозастрашаващи, огромни дози Хидроксокобаламин се използват в спешната медицинска помощ при отравяне с цианид и като противоотрова срещу азотни оксиди и микотоксини. 

Важно е да се знае, че дори деца с генетични мутации и метилмалонова ацидурия могат да се развиват нормално и да нямат изоставяне в растежа, стига състоянието да се открие навреме и тези кризи да бъдат предотвратени. 

От друга страна многократното откриване на леко завишени концентрации на метилмалонова киселина в урината или кръвта при видимо здрави бебета на възраст под 1 година може да не е повод за тревога, защото е свързано с незрялост на вътрешните органи или метаболизма. За целта обаче трябва да се направят изследвания и да се отхвърли дефицит на витамин B12. 

Нека обобщим.

Резултатите от изследването на метилмалонова киселина не могат да се тълкуват еднозначно и често се налага да бъдат извършени и други изследвания. 

Когато става дума за повишена метилмалонова киселина заради дефицит на витамин B12 вероятно формата Метилкобаламин няма да е особено ефективна. Съответно приемът на фолати (фолиева киселина) няма да помогне, но взети заедно Метилкобаламин и фолиева киселина биха могли да понижат хомоцистеина. 

Витамин B12 във формата Аденозилкобаламин е по-подходящ за смъкване на нивата на метилмалонова киселина и не се нуждае от фолиева киселина като кофактор. Но тази форма е много по-нестабилна и трудна за производство. 

Въпреки доказаната ефикасност на Аденозилкобаламин за множество симптоми, той изключително рядко се среща в добавките с витамин B12. Причината за това е, че неговият правен статут е бил неуточнен в продължение на десетилетия. Днес обаче Аденозилкобаламинът е одобрен като активна съставка в ЕС. 

Нестабилността на молекулата на Аденозилкобаламин е друг важен недостатък. Той много трудно може да се включи в мултивитамини като B-комплекс. 

Решението за понижаване на метилмалоновата киселина е Хидроксокобаламин, който може да се превърне както в Метилкобаламин, така и в Аденозилкобаламин.