Copyright © 2020. All Rights Reserved

Генетична мутация причинява увреждания още след раждането

16 юли 2019
Генетична мутация причинява увреждания още след раждането

В блога на aloha.bg вече сме писали достатъчно за различните причини за дефицит на водноразтворимия витамин B12 като недостатъчен прием на подходящи храни, увреждане на стомашната лигавица и отделяния от нея вътрешен фактор, бактериална инфекция с Helicobacter pylori, заболявания на слюнчените жлези, нарушени функции на щитовидната жлеза, прием на медикаменти за диабет (Метформин), против стомашни киселини, рязко напълняване  и пр.

Тъй като има големи дози от витамин B12, складирани в черния дроб, може да отнеме години преди да се появят симптомите на дефицит поради липса на прием от храната или пък малабсорбция заради различни причини. Заболяванията на черния дроб могат да доведат до ускорено изпускане на огромни дози от витамина в кръвообращението и съответно фалшиво повишени резултати, докато на клетъчно ниво има дефицит. 

Препоръчителната дневна доза витамин B12 при възрастни е 2.4 микрограма, при бременни жени се увеличава до 2.6 микрограма, а при кърмещи майки е 2.8 микрограма. Вече сме писали как витамин B12 може да осигури бременност без усложнения и износване до термина.

И все пак - ако бъдещата майка консумира достатъчно храни, богати на витамин B12, няма никоя от изброените причини за малабсорбция, има ли риск още в първите дни и седмици животът на новороденото бебе да бъде застрашен, именно поради дефицит на витамин B12? 

За съжаление отговорът е ДА, а ранната диагностика помага за детство без неврологични и физиологични увреждания. 

Според публикация на  U. S. National Library of Medicine/ Genetics Home Reference - Transcobalamin deficiency [1] Липсата на транскобаламин е нарушение, при което е увредено разпространението на кобаламин (другото име на витамин B12) в тялото. Много от животните синтезират този витамин чрез бактерии в стомашно-чревния тракт.  За съжаление храносмилателната система на човека е напълно различна от тази на преживните животни (които осигуряват най-големи количества на витамина чрез черния си дроб) и затова ние не можем да синтезираме сами витамин B12 чрез бактерии, а трябва да го приемаме с храна или хранителни добавки. Вероятно може да срещнете информация, че витаминът е бактерия, но това не е точно така. Той се получава с помощта на бактерии, които си взаимодействат с метала кобалт и е единствения витамин, който има метален йон в ядрото си.

Различни форми на витамин B12 -метилкобаламин, хидроксокобаламин и цианокобаламин Този метален йон от своя страна може да се свърже с различни групи и затова има различни форми на витамин B12 - метилкобаламин, аденозилкобаламин, хидроксокобаламин. Синтетичната форма цианокобаламин е евтина и лесна за производство, но поради токсичните цианидни групи може да доведе до странични ефекти и предозиране, а както ще видим и по-долу неефективно лечение. 

Невъзможността за транспортиране на приетия чрез храната витамин B12 до отделните клетки води до различни увреждания, които се проявяват още в първите дни и седмици от раждането. Така дори детето да не е от майка веган или с дефицит, неговия растеж и интелектуално развитие могат да бъдат сериозно затруднени. 

Първите признаци на дефицит на транскобаламин са:

  • новородени бебета, които не наддават на тегло и не растат на дължина
  • повръщане
  • диария
  • отворени рани (язви) на лигавицата на устата
  • прогресираща скованост
  • слабост на краката (парапареза)
  • трептения на мускулите 
  • интелектуални затруднения
  • мегалобластна анемия с намален брой еритроцити, които са с необикновено голям размер
  • недостатъчен брой бели кръвни клетки и съответно понижени функции на имунната система
  • повишаване на серумната метилмалонова киселина
  • повишаване на хомоцистеин 

Липсата на транскобаламин се причинява от мутации на гена TCN2, който е свързан със синтеза на протеин, който се свързва със свободната форма на витамин B12 и го транспортира до всяка една клетка. Там кобаламина помага в синтеза на ДНК, разграждането на различни съединения като мастни киселини и производството на енергия. Повечето мутации на гена TCN2, които причиняват дефицит на транскобаламин водят до пълна или почти пълна липса на транскобаламин. Други мутации на гена TCN2 водят до образуването на транскобаламинов протеин, който не може да транспортира витамин B12 и това води до разнообразни симптоми. 

Това състояние се наследява в автозомно рецесивен модел и двете копия на гена във всяка клетка имат мутации. Родителите на човек с автозомно рецесивно състояние носят по едно копие на мутиралия ген, но не показват признаци и симптоми, а новороденото бебе още след раждането започва да развива симптоми. 

В публикацията от 2013 г. Cellular uptake of cobalamin: transcobalamin and the TCblR/CD320 receptor. [2] се описват процесите, които участват при транспортирането на витамин B12 до всяка една клетка. 

Витамин B12 е свързан с витамин B9, известен и като фолиева киселина (фолат). Липсата на витамин B12 води до прекъсване на фолатните пътища и повишаване на нивата на хомоцистеин в организма. Има различни форми на анемия като някои от тях са свързани с тези два витамина и могат да се открия дори и при стандартно изследване на пълна кръвна картина чрез стойностите RDW и MCV.

Нормален RDW и нисък MCV. Анемията е причинена от хронично заболяване или наследствена таласемия в кръвосъсирването.

Нормален RDW и висок MCV. Ще ви бъдат назначени допълнителни изследвания за чернодробно заболяване. Възможно е кръвта ви да е засегната от алкохол, антивирусни препарати или химиотерапия. Ако имате нисък брой лимфоцити (вид бели кръвни клетки), може да страдате от апластична  анемия.

Повишен RDW и нормален MCV. Възможно е нивата на желязо, витамин B12 или фолиева киселина да са прекалено ниски. Другата вероятност е да страдате от хронично чернодробно заболяване.

Повишен RDW и нисък MCV. Отново съмнение за анемия.

Повишен RDW и повишен MCV. Възможен дефицит на витамин B12, фолиева киселина, анемия или хронично чернодробно заболяване.

Водноразтворимият витамин B12 се усвоява чак в крайната част на тънките черва, малко преди да напусне организма. За да оцелее в силно киселинните стомашни сокове той първоначално се свързва със специален протеин - хаптокорин още в устата, който е произвеждан от слюнчените жлези. 

Още ранни наблюдения показват, че в серума няма витамин B12 във свободна форма. Той е свързан с т. нар. транспортиращи протеини. Единият от тях е споменатия хаптокорин, известен като транскобаламин I, а другият е транскобаламин II. 

Обикновено дефицитът на витамин B12 се диагностицира като се прави изследване на витамин B12 в серума. Както ще видим по-нататък, дори и при стойности в рамките на нормата може да има дефицит. Около 70-80% от витамин B12 в серума е свързан с транспортния протеин хаптокорин и в подобна свързана форма витамина не може да бъде усвоен от клетките

Едва 20-30% от витамин B12 се свързва с транскобаламин II и може да бъде усвоен от клетките. 

При прием на витамина през устата чрез храни или таблетки пиковите стойности са 8-10 часа след поглъщане. Това е времето от стомаха до илеума (крайната част на тънките черва) и последвалата абсорбция и освобождаване на витамин B12 в кръвообращението.

Капките за нос с витамин B12 във формите Метилкобаламин и Хидроксокобаламин не изминават толкова дълъг път и пикови стойности се отчитат в рамките на 1 час след приема. 

В миналото се е използвал тест на Шилинг, при който витамин B12 се маркира с ниски дози радиация, за да се установи къде точно в дългия път през храносмилателната система се губи, но днес този тип изследване не се извършва. Вместо това може да се изследват серумните нива на холотранскобаламин (holoTC). На теория малабсорбцията на витамин B12 може да бъде отчетена като се измери количеството на holoTC преди и след приема на витамина чрез таблетки през устата. Пиковите стойности в кръвта се отчитат след 8 часа, след което витамина се разпределя в тъканите. След приемане с храна или с таблетки през устата би следвало холотранскобаламин да достигне стабилно състояние през нощта, а измерването на гладно и прекалено голямото намаление означава хроничен и продължителен дефицит на витамин B12. От друга страна изследването на holoTC се извършва много по-рядко, защото методът не е толкова точен и чувствителен поради по-малката част от общото количество на витамин B12 (едва 20-30%). 

След като вече е ясна функцията на транскобаламин за поглъщането на витамин B12 от клетките учените търсят как точно се синтезира този протеин. Първоначалните теории са, че това се случва в черния дроб, но хирургичното отстраняване на части от черния дроб не води до намаляване на този транспортиращ протеин. По-нататъшни изследвания доказват, че транскобаламин се отделя от някои клетки, както и от пъпната връв на майката по време на бременност. 

Развиващият се човешки ембрион изисква известни количества витамин B12, които се доставят от страна на майката. Вроденият дефицит на транскобаламин не е смъртоносен за плода. В подобни случаи не е проблем бременността да бъде износена до определения термин, но след раждането в рамките на седмици и месеци се развива метаболитна и клинична картина за липса на витамин B12. 

Сред свързващите протеини на витамин B12 най-висок афинитет има хаптокорин, следван от транскобаламин и вътрешен фактор, а гените на тези протеини са сходни по строеж. 

Макар да е общоприето, че голяма част от витамин B12 в тялото се съхранява в черния дроб и бъбреците във всички клетки от човешкото тяло поглъщането се осъществява с рецептор на повърхността на клетките, който разпознава съединената форма на витамин B12 и транскобаламин. За извършване на този процес е нужен и двувалентен катион калций. 

Защо обаче мутацията на гена, който е свързан с транспортирането на витамин B12 до всяка клетка в тялото може да е сериозна? 

Ето едно от уврежданията. Според публикация от 2017 на Health Line - What Is Pancytopenia? [3]

панцитопения е състояние, при което в тялото на човек има прекалено малко:

  • червени кръвни клетки (еритроцити), които пренасят кислород до всяка клетка, а недостигът им води до анемия
  • бели кръвни клетки (лимфоцити), които са част от имунната система и намаления им брой води до по-лесно разболяване
  • тромбоцити, с чиято помощ кръвта се съсирва

Когато имате панцитопения организмът ви е застрашен от сериозни увреждания и дори фатален край. Леките форми на панцитомия не се проявяват със симптоми и могат да бъдат открити при профилактично изследване на кръв.

Костният мозък е отговорен за образуването на кръвни клетки

По-тежките форми могат да се проявят със симптоми като:

  • задух 
  • бледа кожа
  • силна умора
  • слабост
  • треска
  • виене на свят
  • кървене при лек натиск
  • малки лилави петна по кожата
  • по-големи пурпурни петна по кожата
  • кървене от венците и/или носа
  • ускорен пулс

Задължително потърсете спешна медицинска помощ, ако Вие или Ваш близък имате панцитопения и някой от следните симптоми:

  • повишена температура над 38.3 ° C
  • припадъци
  • силен кръвоизлив и кървене
  • силен задух и липса на въздух
  • объркване
  • загуба на съзнание

Често панцитопенията възниква при проблеми с костния мозък, който произвежда някои от кръвните клетки. Болести, химиотерапия, прием на определени лекарства, тежки метали и радиация - всички те могат да увредят костния мозък. Левкемия, множествена миелома, лимфом на Ходжкин също могат да причинят панцитопения. 

За да се постави диагноза панцитопения е важно да се направи пълна кръвна картина, при която се измерва количеството на червените кръвни клетки, белите кръвни клетки и тромбоцитите.

Морфология на еритроцити

Ако се установят аномалии се прави по-задълбочено изследване на кръвна натривка, която показва формата и големината на отделните кръвни клетки. За установяване на проблеми с костния мозък се взема проба и биопсия чрез всмукване с игла на малко количество течност. Ако се налага се извършва компютърна томография и други изследвания за откриване на тумори. След като се установи причината за възникване на панцитопения се насрочва подходящото лечение. 

Преди да ви бъде поставена тежка диагноза трябва да се провери дали не страдате от малабсорбция на водоразтворимия витамин B12. 

В публикацията от март 2019 Different Presentations of Patients with Transcobalamin II Deficiency: A Single-Center Experience from Turkey [4] се обсъждат няколко реални случая на бебета и малки деца с дефицит на транскобаламин II от съседната ни Турция

Дефицитът на транскобаламин II е рядко автозомно рецесивно заболяване, което се проявява скоро след раждането и е причинено от мутации на гена TCN2. Недостигът или липсата на транскобаламин пречи витамин B12 да навлезе вътре в клетките. Обикновено състоянието се проявява с неспособност за растеж, диария, панцитопения, неврологични увреждания и инфекции поради отслабената имунна система. Пациентите с липса на транскобаламин имат повишени нива на хомоцистеин и метилмалонова киселина. Лечението се състои главно с мускулно инжектиране на витамин B12. От изключителна важност е възможно най-рано да се постави правилната диагноза и съответно да се приложи подходящото лечение с витамина, защото в противен случай неврологичните увреждания може да останат необратими.

В това проучване от 2019 г. са представени клинични и лабораторни изследвания на 6 деца, на които е поставена диагноза дефицит на транскобаламин II. 

От медицинските документи са взети данни за резултати от:

  • пълна кръвна картина
  • серумни нива на витамин B12
  • серумни нива на фолиева киселина (витамин B9)
  • хомоцистеин
  • имуноглобулин
  • процент на подгрупи лимфоцити
  • пункция на костен мозък

Отчетени са приложените схеми за лечение, както и ефективността му. 

Хиперхомоцистеинемията се класифицира като:

  • слабо изразена: 11.7 – 16 μmol/l,
  • умерена: 16.1 – 30 μmol/l,
  • междинна: 30.1 – 100 μmol/l,
  • тежка: над 100 μmol/l.

СЛУЧАЙ 1:

Касае се за бебе на 2 месеца, момче. То е прието в болница с повишена температура, кашлица, диария и проблеми с дишането.

Родителите му са първи братовчеди. След преглед и резултати от изследвания се установява уголемяване на далака, повишен феритин, триглицериди, чернодробни ензими и изменения в костния мозък. Установен е и цитомегаловирус. При пункцията на костен мозък са открити мегалобластични промени.

Серумното ниво на витамин B12 е в рамките на нормата.

Нивото на серумен хомоцистеин е значително по-високо от нормите - 23 μmol/l

Референтните стойности за хомоцистеин са в границите на 5 – 15 μmol/l, но желаните, т.е. нерискови нива, трябва да са по-ниски: 9 – 10 μmol/l.

Тогава лекарите предполагат недостатъчност на транскобаламин и така откриват хомозиготна мутация на гена TCN2. Двумесечното бебе е лекувано с инжекции с витамин B12. Скоро след това клиничните симптоми и резултатите от лабораторните изследвания показват подобрение. 

СЛУЧАЙ 2:

Бебе на 6 месеца не расте според нормите, повръща и има диария. На прегледа е предположено, че има сепсис или метаболитно заболяване и е започнато лечение с антибиотик. Резултатите от направените изследвания показват, че малкото момиченце има анемия, неутропения и тромбоцитопения. 

Серумното ниво на витамин B12 е в рамките на референтните стойности и не е отчетен дефицит.

Серумният хомоцистеин е повишен до 53 μmol/l.

Открити са мегалобластни изменения в костния мозък и понижени гамаглобулини. Насрочват се изследвания за дефицит на транскобаламин, които доказват мутация на гена. 6-месечното бебе е лекувано с инжекции с витамин B12 и таблетки фолиева киселина. Отчетено е подобрение на хематологичните показатели. На 2-годишна възраст при направен контролен преглед се забелязва липса на говор. 

СЛУЧАЙ 3:

Бебе на 7 месеца, момче е хоспитализирано с диария, лилави петна по кожата и липса на апетит. Той е дете на първи братовчеди. Открита е панцитопения. 

Нивото на серумния витамин B12 е с в референтните граници и не е отчетен дефицит. 

Нивото на серумен хомоцистеин е повишено до 16 µmol / L.

В костния мозък са открити изменения. Подозира се дефицит на транскобаламин II. Молекулярен анализ показва мутация на гена, която не е включена в базата данни за човешки мутации на гени. 

На бебето са назначени инжекции с витамин B12, които повлияват положително на показателите на кръвта. При контролен преглед на 2-годишна възраст е установено, че детето е със забавено прохождане. 

СЛУЧАЙ 4:

Бебе на 5 месеца (момиче) е прието в болница с повръщане, диария, липса на апетит и изоставане в растежа. Родителите на бебето са първи братовчеди, а нейни по-големи братя и сестри са починали. Лабораторните изследвания показват панцитопения, която изисква кръвопреливане, намален брой лимфоцити и гамаглобулин. 

Серумното ниво на витамин B12 отчита дефицит (136 pg / mL), а нивото на серумен хомоцистеин не може да бъде измерено. 

Има съмнения за тежък комбиниран имунодефицит и е проведена комбинирана терапия. Въпреки това в костния мозък има значителни изменения. Подозира се мутация на гена на транскобаламин. 

На бебето са предписани инжекции с витамин B12 и таблетки с фолиева киселина. Скоро след това се отчита подобрение на кръвните показатели. Семейството на бебето решава да спре терапията и бебето има рецидив с тежка панцитопения. След това лечението с витамин B12 е възобновено, а по-късно е открита хомозиготна мутация на гена TCN2. 

СЛУЧАЙ 5

Бебе на 1 месец (момче) е силно раздразнително, с треска и нежелание да се храни. Има цепнато небце и устна. То е дете на първи братовчеди. Първоначалната диагноза е сепсис и лечението е с антибиотици. Резултатите от пълната кръвна картина показват макроцитна анемия, която изисква кръвопреливане. 

Нивата на серумния витамин B12 и фолиева киселина са нормални и не е отчетен дефицит. 

След направено изследване на костния мозък са открити мегалобластични промени. 

Нивото на серумен хомоцистеин е повишено - 45 µmol / L. Подозира се генетична липса на транскобаламин II. Открита е хомозиготна мутация на ген TCN2. Пациентът е лекуван с инжекции с витамин B12 и е отчетено подобрение. 

СЛУЧАЙ 6:

Бебе на 2 месеца (момче) е прието в болница с оплаквания за повишена температура, диария, раздразнителност, афти в устата. Лабораторните изследвания показват панцитопения. 

Нивата на серумните витамин B12 и фолиева киселина са нормални.

Нивото на серумен хомоцистеин не може да бъде измерено. 

Изследването на костен мозък показва мегалобластични промени. Поради съмнения за генетичен дефицит на транскобаламин е направено изследване и е открита хомозиготна мутация на ген TCN2. Бебето е лекувано с инжекции с витамин B12 и таблетки с фолиева киселина. При контролните прегледи се отчита изчезване на симптомите. 

В този научен доклад е дадена информация за 6 бебета, които са с установена диагноза - дефицит на транспортиращия протеин Транскобаламин II. Това проучване показва, че считаното за рядко генетично заболяване най-вероятно се среща по-често от очакваното още при новородени бебета, но много от симптомите са общи и за други заболявания. Най-изразените клинични характеристики са макроцитна анемия, панцитопения, забавяне на нарастването на ръст и тегло, стомашно-чревни симптоми и неврологични увреждания. 

В допълнение към тези клинични признаци, често се появяват рецидив на инфекции поради намаления брой бели кръвни клетки и отслабналата имунна система. Освен това има липса на специфични антитела, както и намалени количества на Т-клетки. 

В случай 1 е открит HLH синдром, който е свързан с неконтролирана реакция на имунната система с хипервъзпаление. Учените предполагат, че дефектите в метаболизма на витамин B12 водят до дефекти в синтеза на ДНК, мутации на NK клетки и регулация на имунната система. 

Въпреки сравнително ранното поставяне на диагнозата още в първите месеци след раждането и адекватното лечение с витамин B12 се съобщава, че пациентите с дефицит на транскобаламин страдат от:

  • умствено увреждане
  • дефицит на внимание
  • миоклонус
  • атаксия
  • забавяне на проговарянето
  • затруднено прохождане
  • епилепсия

Най-често срещаното неврологично усложнение е свързано с речта. Пациентите, които са лекувани по-рано имат по-добри резултати в сравнение с тези със забавено лечение. Въпреки това естественото протичане на заболяването във времето може да доведе до поява на неврологични симптоми на по-късен етап. 

Прави впечатление, че в 5 от 6 случая нивата на серумния витамин B12 са в норма, а единствено серумния хомоцистеин е повишен. Това се дължи на факта, че по-голямата част от витамин B12 в кръвообращението (около 70-80%) е свързана с транспортиращия протеин Хаптокорин, а не с Транскобаламин II. Това е причината серумните нива на витамин B12 да са в рамките на нормата, но практически да не могат да навлязат в отделните клетки. Тези открития показват, че нормални или ниски нива на серумен витамин B12 или леко повишено ниво на хомоцистеин не изключват дефицит на транскобаламин. При такива случаи трябва да се извършва молекулярен анализ за мутации на гена TCN2.

Подобна е публикацията от 2014 г. Update on transcobalamin deficiency: clinical presentation, treatment and outcome [5]

Липсата на транскобаламин е рядко срещано автозомно-рецесивно увреждане, което може да има подобни симптоми на неонатална левкемия, тежка комбинирана имунодефицитна болест или животозастрашаващи инфекции. 

За да се получи повече информация за това състояние е направен преглед на публикуваните научни публикации по темата за периода 1974-2012 г. 

Ето кратка информация за намерените публикации:

  • Пациент 1 е на възраст 1 година, когато е открита панцитопения
  • Пациент 2 е сестра на пациент 1 и на възраст от 2 седмици е открита панцитопения.
  • Пациент 3 също е сестра на пациент 1 и на възраст от 3 седмици е открита панцитопения.
  • Пациент 4 е на 3 месеца и страда от повръщане, водниста диария, панцитопения (открита 6 седмици след раждане), загуба на тегло, остри коремни болки
  • Пациент 5 е в здрав, сестра на пациент 4
  • Пациент 6 е на възраст 6 месеца, не нараства, с панцитопения и колит. Сестрата на този пациент е починала на възраст 7 месеца. Като причина за смъртта се подозира левкемия. 
  • Пациент 7 е сестра на пациент 6, на възраст 1 седмица състоянието е нормално.
  • Пациент 8 е сестра/брат  на пациент 6, на възраст 1 седмица състоянието е нормално.
  • Пациент 9 на възраст от 3 месеца е с мегалобластични изменения на костния мозък
  • Пациент 10 на 20-тия ден е със загуба на тегло, бледа кожа, характерно изменение на езика (глосит), панцитопения, мегалобластични изменения на костния мозък. По-големият брат на пациент 10 е починал като бебе с анорексия, диария, глосит още на 20-тия ден) 
  • Пациент 11 е подобен на пациент 10
  • Пациент 12 е на 11 месеца. 2 седмици след раждането растежа спира, появяват се хронични респираторни инфекции. На 4-тия месец е установена панцитопения, на 7 месеца има ниски имуноглобулини и мегалобластични изменения на костния мозък. 
  • Пациент 13 е сестра/брат на пациент 12
  • Пациент 14 е на 4 месеца с остър гастроентерит, глосит, бледа кожа, тежка панцитопения, мегалобластичен костен мозък 
  • Пациент 15 е на 10 месеца и с проблеми с растежа, тромбоцитопения и неутропения. Два братя /сестри на пациент 15 са починали поради неизвестни причини. 
  • Пациент 16 на 23-тия ден от раждането е с многократни повръщания, панцитопения и мегалобластична анемия (по-голям брат / сестра е починала на 3 месеца с панцитопения)
  • Пациент 17 в периода 4-7 месеца е с нарушено развитие, хипотония, трептения на мускулите, бледа кожа, пурпурни петна по кожата, анемия, тромбоцитопения, мегалобластичен и апластичен костен мозък. 
  • Пациент 18 на 4 месеца е с понижен мускулен статус, забавен растеж, повръщане, глосит, мегалобластична анемия
  • Пациент 19 е брат / сестра на пациент 18 и при раждането е без увреждания

Проучени са 30 пациенти с потвърдена диагноза дефицит на транскобаламин, от които 21 не са роднини. От тях 19 са от женски пол, а 11 от мъжки. 

  • С хематологични усложнения като анемия или панцитопения са 21 пациента.
  • С глосит (специфично изменение на езика) са 4 пациента. 
  • С неспецифичен обри или  пурпурни петна са 3 пациента
  • Не нарастват според нормите 16 пациента
  • Със стомашно-чревни усложнения като повръщане и диария са 9 пациента
  • С неврологични увреждания като слабост, хипотония, забавено развитие са 7 пациента.
  • С нарушение на имунитета като нисък IgG, Т-клетки и B-клетки са 4 пациента
  • С рецидивиращи инфекции са 2 пациента
  • С мегалобластични промени на костния мозък са 6 пациента. 

Шест от семействата в това проучване са имали поне 1 дете, което е починало преди на следващото да бъде поставено диагноза Дефицит на транскобаламин II или общо 8 смъртни случая. 9 от пациентите скоро след раждането (в рамките на 1 месец) са изследвани заради фамилна обремененост и така лечението започва своевременно. При всички тях тежките увреждания са избегнати. 

След като започне лечението с витамин B12 пациентите редовно ходят на контролни прегледи. 19 от тях са над 6 години, а 10 от тези пациенти са над 15 години. Пациент 16 е единственият, който развива значителни увреждания с ретинопатия с частична слепота и интелектуални затруднения на възраст 15 години и 3 месеца. 

Пациент 17 изпитва затруднения в училище, прогресираща атаксия на 13-годишна възраст. Лекуван е с 3 инжекции месечно с витамин B12 във формата Цианокобаламин. След смяна с формата Хидроксокобаламин тези увреждания изчезват и днес на 32 години е независима и има собствени деца. 

Най-честите усложнения на пациентите въпреки провежданото лечение са:

  • увреждания на речта при 6 пациента
  • липса на концентрация при 4 пациента

Възможно е те да не са свързани с липсата на транспортиращия протеин транскобаламин.

Други усложнения, които са обратими с оптимизация на лечението са

  • тремор при 4 пациента
  • анемия при остри заболявания или менструация, която изисква кръвопреливане при 4 пациента 
  • зрителни нарушения при 3 пациента, които се дължат на неподходящо лечение

От 21 несвързани семейства е направено молекулярно изследване и са открити 17 различни мутации на ген TCN2. 

Лечението на много пациенти се извършва с инжекции със синтетичната форма на витамин B12  цианокобаламин, вместо с много по-ефективната форма Хидроксокобаламин, тъй като в много държави, сред които и България липсват инжекции с хидроксокобаламин. При някои от пациентите, лекувани с цианокобаламин не са документирани усложнения. Пациент 19 е лекуван с инжекции хидроксокобаламин по 1 мг 2 пъти седмично. В продължение на 5 месеца се лекува с инжекции цианокобаламин и получава увреждания на костния мозък и увеличение на метилмалоновата киселина. След като се връща отново към инжекции с хидроксокобаламин е отчетено бързо подобрение. 

Пациент 9 е лекуван с 2 инжекции цианокобаламин седмично, за да се контролира диарията. При смяната с хидроксокобаламин лечението се намалява до 1 инжекция седмично. Не е имал никакви усложнения и лечението е много по-ефикасно. 

Пациент 17 е имал прогресиращи неврологични усложнения с атаксия и мускулни спазми при лечение с инжекции цианокобаламин от 1 мг 3 пъти месечно. След като терапията се променя на 3 инжекции седмично с хидроксокобаламин има впечатляващо подобрение. 

Няколко от пациентите развиват увреждания. Пациент 16 е единствения с тежки умствени увреждания. Това вероятно се дължи на факта, че е лекуван не с инжекции, а с таблетки хидроксокобаламин в продължение на няколко години. Въпреки че лечението е започнало още на 23-тия ден от раждането, пациентът развива ретинопатия, частична слепота и интелектуални затруднения. Пациентите 20, 22 също са започнали да приемат витамин B12 не с инжекции, а таблетки хидроксокобаламин, както и пациентите 18 и 19 са развили усложнения. Усложненията са обратими при оптимизация на лечението.

Като цяло по-добрите резултати при пациентите са, когато инжекциите се поставят поне 1 път на седмица. Пациент 17 развива увреждания, когато е лекуван с 3 инжекции месечно, а не с 4. При пациент 30 инжекциите с хидроксокобаламин са намалени и в резултат MCV се увеличава от 90 на 100 в рамките на 6 месеца. При пациент 12, който е лекуван с 1 мг инжекции хидроксокобалабин веднъж на 2 седмици, а след това веднъж на 3 седмици на възраст 6 години има леко забавяне на речта, трудности в общуването и нужда от допълнителна помощ в училище. Възможно е това да се дължи на късното откриване на състоянието - едва на 11 месечна възраст. По-рядко прилаганите инжекции не са повлияли на резултата от лечението на сестрата на пациента, която е на възраст 4.5 години, която е следена още от раждането си. 

Най-честите признаци за липса на транскобаламин II са анемия (или панцитопения), диария, забавен растеж и хипотония. Клиничните симптоми прогресират като започват още няколко седмици след раждането. Обикновено симптомите не са тежки и не изискват лекарска консултация до 3 месечна възраст. При късно поставяне на правилната диагноза се повишава риска от необратими увреждания и животозастрашаващи инфекции. Най-много съобщени смъртни случаи поради липса на транспортния протеин на витамин B12 са оповестени преди повече от 10 години, което показва по-добра осведоменост сред лекарите за поставяне на правилната диагноза. Тази публикация още веднъж доказва значението на ранната диагностика, при която серумните нива на витамин B12 обикновено са в норма, но хомоцистеина, метилмалоновата киселина са повишени. Консултиране на родителите още по време на бременност и скрининг на новороденото също биха намалили риска от увреждания.

Събраните данни показват, че лечението с витамин B12 трябва да продължи през целия живот като е важна възрастта, на която е открита тази генетична мутация, схемата на лечение, както и формата на витамин B12 (таблетки или инжекции, цианокобаламин или хидроксокобаламин).  
Ако злокачествената анемия поради липса на вътрешен фактор, отделян от стомашната лигавица, е погубвала възрастни в рамките на 1-2 години през XIX в., генетичната мутация на TCN2 може да доведе до смърт в рамките на месеци и необратими увреждания при новородени бебета. Поставянето на правилна диагноза, въпреки нормалните стойности на серумния витамин B12, които не предполагат дефицит е истинско предизвикателство. Симптомите като диария и повръщане не предполагат животозастрашаващо състояние. 

На няколко пъти се спомена, че таблетките с витамин B12, приемани през устата не са ефективно лечение и че формата цианокобаламин може да доведе до непълноценно лечение.

Изследването на серумен витамин B12 може да покаже подвеждащи резултати в норма и така диагнозата за дефицит на витамин B12 да бъде отхвърлена. Всъщност в кръвта има витамин B12, но липсва транспортния протеин и това води до недостиг на витамина на клетъчно ниво. 

Какво можем да направим, за да потвърдим или отхвърлим подобна генетична мутация на TCN2? 

1. Изследване на пълна кръвна картина, която ще покаже броя на еритроцити, левкоцити и тромбоцити, както и показателите RDW и MCV.

2. Кръвна натривка (морфология на еритроцити), която ще покаже дали има изменения във формата и големината на кръвните клетки.

3. Изследване на серумен хомоцистеин и метилмалонова киселина

4. Ако е възможно изследване на holoTC

5. Преглед при невролог. Вижте тези лесни тестове за атаксия, тест на Ромберг, знак на Бабински

6. Изследване на костния мозък

7. Изследване за мутации на гена TCN2. Имайте предвид, че някои от мутациите не са регистрирани в базата данни.

В България се продават инжекции само с цианокобаламин. 

Капките за нос с витамин B12 са алтернатива на инжекционната форма, защото не преминават дългия път през храносмилателната система, а в рамките на 60 минути в кръвообращението са отчетени пикови стойности. Те се предлагат във формите Метилкобаламин и Хидроксокобаламин. Подходящи са за малки деца. 1 капка съдържа 2.5 мг витамин B12, а 2 капки съответно са 5 мг или 5000 микрограма. Поставят се лесно, не раздразват носната лигавица.

ПРЕПОРЪЧИТЕЛНА ДОЗА

2 пъти седмично по една капка във всяка ноздра. В случай на голям дефицит на B12, започнете с дневен прием по една капка във всяка ноздра през първите две седмици. След това продължете с препоръчаната доза. Смръкнете силно.

Една опаковка е достатъчна за минимум 10 седмичен курс на третиране. След отваряне на шишенцето, използвайте в рамките на 6 месеца.

Еднократно преди първа употреба: разклатете шишенцето и откапете първата образувала се капка на салфетка. След това следвайте инструкциите за ползване.

 

ИЗПОЛЗВАНИ ИЗТОЧНИЦИ:

1. U. S. National Library of Medicine/ Genetics Home Reference - Transcobalamin deficiency

2. Cellular uptake of cobalamin: transcobalamin and the TCblR/CD320 receptor. 

3. Health Line - What Is Pancytopenia?

4. Different Presentations of Patients with Transcobalamin II Deficiency: A Single-Center Experience from Turkey

5. Update on transcobalamin deficiency: clinical presentation, treatment and outcome 

 

Сублингвални пептиди Linguals (лингвални пептиди)

Сублингвалното приложение на лекарства е модерна тенденция в медицината. Този метод за въвеждане на пептидни вещества в организма избягва отрицателното въздействие на продуктите върху стомашната лигавица, ускорява абсорбцията на активните вещества в кръвния поток - директно през лигавицата на устната кухина. Нашите препарати в сублингвална форма имат свойството да се абсорбират директно през устната лигавица, което улеснява по-бързото проникване на пептиди. Това води до ускоряване на проявата на ефекта им.

прочети още
Основни видове пептиди : характеристики, цени и начин на приложение

Какви пептиди съществуват и какъв е механизмът им на действие? В интернет има много реклами и сайтове, които предлагат закупуване на различни пептидни биорегулатори. В тази статия бихме искали да охарактеризираме накратко всеки вид, така че потенциалният купувач да знае характеристиките на всяка категория и да може да избере правилния пептиден биорегулатор.

прочети още
Правилният избор на пептиди : сравнение, съвети на експертите, инструкции и схеми за приемане

На пазара има много видове натурални и синтезирани пептиди. По какво се различават и какви са преимуществата им, как да изберем пептиди за здраве и красота ?

прочети още
Какво са пептиди и за пептидите на Хавинсон ?

В тази статия ще ви разкажем с прости думи какво представляват пептидите: ще разберем техния произход, ще определим какви са пептидите на Хавинсон, как те помагат и как да ги използваме. Така че пептидите не са лекарства, пептидите не са хормони, пептидите не предизвикват пристрастяване и нямат странични ефекти. 4 неща, които всеки трябва да знае за пептидите :

прочети още